Die CIA versucht mit allen Mittel den Schaden, den das Scheitern der Operationen Blackbriar und Treadstone verursacht hat, zu begrenzen. Der öffentliche Druck nach dem Skandal um den Agenten Jason Bourne ist enorm gestiegen.

Um zu verhindern, dass das allgemeine Interesse die geheime Operation Outcome beeinträchtigt, beschließt der Verantwortliche Eric Byer, die Operation vorerst ruhen zu lassen. Doch damit nicht genug: Byer erteilt den Befehl, das Team und alle an dem Programm beteiligten Agenten auszuschalten.

Ungeahnt von der Entscheidung, die die CIA über sein Leben getroffen hat, trainiert Agent Aaron Cross in der tiefsten Wildnis Alaskas. Nur knapp entgeht er einer Drohne, die mit tödlicher Absicht auf ihn angesetzt wurde. Von nun an beginnt ein Kampf um Leben und Tod. Um herauszufinden, warum sein ehemaliger Arbeitgeber seinen Tod will, macht sich Cross auf die Suche nach Antworten und trifft auf die Wissenschaftlerin Dr. Marta Shearing. Sie ist die einzige Überlebende eines vermeintlichen Amoklaufs eines Kollegen und steht ebenfalls ganz oben auf der Abschlussliste der CIA.

Marta offenbart Cross schließlich, wofür sie und ihre Kollegen im Labor zuständig waren. Sie haben Pillen entwickelt, die genetische Veränderungen zur Leistungssteigerung im Körper der Agenten vornehmen, gleichzeitig jedoch einen Virus einschleusen. Gemeinsam gelingt ihnen die Flucht nach Manila, um die dort produzierten, lebenswichtigen Medikamente für Cross zu besorgen. Doch bereits nach kürzester Zeit weiß die CIA über ihren Aufenthaltsort Bescheid und Byer versucht alles, um Cross und Dr. Shearing endgültig auszuschalten.