Der verurteilte Mörder Reggie Tifford wartet im Todestrakt des Gefängnisses auf seine Hinrichtung. Am Abend vor seiner Exekution verlangt er jedoch, Dr. Sheldon Hawkes vom New Yorker CSI zu sprechen. Er gesteht ihm, vor Jahren dessen Schwester Maya getötet zu haben und bittet ihn aus Reue, seiner Hinrichtung als Zeuge beizuwohnen. Doch als das Todesurteil wenig später vollstreckt werden soll, bricht einer der Aufseher plötzlich unter heftigen Krämpfen zusammen. Sheldon kann nur noch den Tod des Mannes durch eine Zyanidvergiftung feststellen und vermutet, dass Tifford hierbei seine Hände im Spiel gehabt hat. Kurz darauf werden auf einmal sämtliche Zellentüren des Gefängnisses geöffnet, worauf unter den Gefangenen gewalttätige Krawalle ausbrechen. Als Sicherheitsmaßnahme werden deshalb umgehend die Außentüren des Gebäudes abgeriegelt, sodass auch Sheldon das Gefängnis nicht mehr verlassen kann. Während Mac und sein Team sofort nach Bekanntwerden des Vorfalls damit beginnen, einen Weg zu suchen, um ihren Kollegen Sheldon zu befreien, wird diesem klar: Die einzige Chance, den Gefangenenaufstand zu überleben, besteht für ihn darin, sich vom Mörder seiner Schwester helfen zu lassen. Dieser beschafft ihm sogleich Gefangenenkleidung, damit er nicht das Angriffsziel der übrigen Insassen wird. In dem ganzen Chaos fällt Sheldon schlagartig ein bekanntes Gesicht auf: Serienmörder Shane Casey, den das CSI-Team vor Jahren überführte, ist ebenfalls in dem Gefängnis inhaftiert. Sheldon kommt ein übler Verdacht, der sich bestätigt, als er zu Casey Zelle gelangt: Offenbar war er es, der den Wärter vergiftete. Obwohl sie auch ihr eigenes Leben retten müssen, versuchen Sheldon und Tifford, Caseys Ausbruch aus der Haftanstalt zu verhindern. Doch dieser bahnt sich in der Uniform eines Polizisten und mit der gestohlenen Dienstmarke von Detective Danny Messer bereits einen Weg zur Ausgangsschleuse...