Derek Zoolander geht fest davon aus, zum vierten Mal in Folge den Titel "Männliches Model des Jahres" zu gewinnen. Als dann ausgerechnet der Newcomer Hansel Zoolanders Erfolgsserie unterbricht, gerät das superdämliche Supermodel in eine tiefe Sinnkrise. Dies will der böse Modezar Mugatu ausnutzen, um Zoolander dank einer Gehirnwäsche für seinen teuflischen Plan zu gewinnen, den malaysischen Präsidenten zu ermorden.